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            化藥丨如何更好進行中試放大及相關工藝問題的解決

            2019年03月16日 反應釜技術 467 views

            ZK作者/ 伯格

            編輯/?ZK主創們

            當化藥合成工藝完成后研究與優化后,通常都需要經過一個與實驗室小規模大50~100倍的中試放大,用以核對、矯正和補充實驗室數據,為了進一步優化和完善合成工藝。

            中試放大的概念

            中試放大就是小型生產的模擬試驗, 是實驗室小試到工業化生產必不可少的環節。 中試放大是根據實驗室小試結果進一步研究在一定規模的裝置中各步化學反應條件的變化規律, 并解決實驗室中所不能解決或發現的問題, 為工業化生產提供設計依據,最終找到工業化可行的方案。?

            雖然化學反應的本質不會因試驗生產的不同而發生改變, 但各步化學反應的最佳反應工藝條件, 則可能隨試驗規模和設備等外部條件的不同而改變。?

            中試放大的重要性

            從藥物的研究到生產,中試放大是整個過程中承上啟下、必不可少的一個重要環節。其可靠性對于原料藥的成本具有重大的影響,因此受到了各制藥企業的高度重視。對于實驗室小試, 由于許多工藝參數難以通過實驗獲得, 其工藝和技術指標常常不能直接滿足直接生產的需要, 故最佳工藝條件會隨著試驗規模和設備的不同需要有所調整。

            中試放大是利用小型的生產設備基本完成由實驗室小試向生產操作過程的過渡, 確保按操作規程能始終生產出預定質量標準的產品。 同時, 中試放大在進行小規模生產的過程中, 可以考查一些在實驗室小試中難以得到的參數, 如反應的放熱、 反應對設備的設計要求,“三廢” 的產生與處理等。?

            因此, 中試放大的目的是驗證、 復審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線是否成熟合理, 主要經濟技術指標是否接近生產要求。 同時, 通過中試放大, 對工業化生產所需的設備結構、材質、安裝和車間布置等進行初步研究, 為正式生產提供數據和最佳物料量和物料消耗。

            中試放大要證明各個化學單元反應的工藝條件和操作過程,在使用規定的原材料的情況下,在模型設備上能生產出預定質量指標的產品,且具有良好的重現性和可靠性。

            中試放大是產品在正式被批準投產前的最重要的模型化的生產實踐, 其不但為原料藥的生產報批和新藥審批提供了最主要的實驗數據, 也為產品投產前的GMP認證打下了堅實的基礎。 同時, 中試放大也為臨床前的藥學和藥理, 毒理研究及臨床試驗提供一定數量的藥品。?

            中試放大的主要任務

            根據原國家食品藥品監督管理總局藥品評審中心頒布的《化學藥物原料藥制備和結構確證研究技術指導原則》, 原料藥制備工藝優化與中試的主要任務是:?

            (1) 考核實驗室提供的工藝在工藝條件、 設備、原材料等方面是否有特殊的要求, 是否適合工業化生產;

            (2)確定所用起始原料、試劑及有機溶劑的規格或標準;

            (3)驗證實驗室工藝是否成熟合理,主要經濟指標是否接近生產要求;

            (4)進一步考核和完善工藝條件,對每一步反應和單元操作均應取得基本穩定的數據;

            (5)根據中試研究資料制定或修訂中間體和成品的分析方法、 質量標準;

            ?(6) 根據原材料, 動力消耗和工時等進行初步的技術經濟指標核算;

            (7) 提出“三廢” 的處理方案;

            (8) 提出整個合成路線的工藝流程, 各個單元操作的工藝規程。一般來說,中試所采用的原料,試劑的規格應與工業化生產時一致。

            影響中試放大的因素

            1、 放大效應

            化學反應是一個復雜的過程,因此在化學藥物合成的放大過程中,會存在許多實驗室小試難以體現和未知的問題。 如不采取措施調整, 對小試操作進行簡單的放大, 易導致放大結果數量和質量的變化,如反應狀況惡化、 選擇性降低、 轉化率和收率下降、 雜質譜變化等。這種因規模變大而造成原有指標不能重復的現象稱為“放大效應”。

            2、反應操作

            在中試放大中, 其反應裝置往往不是簡單的實驗室小試儀器同比例放大, 而更加貼近于工業化生產設備,包括工業反應釜、各種管路等,因此相關的反應操作與實驗室小試操作會有較大區別。如在實驗室小試進行反應體系的完全濃縮時,常常會使用旋轉蒸發儀,而在中試放大 (以及工業化生產) 中是在反應釜里進行的。?

            同時, 由于攪拌槳與反應釜底通常會有一段距離,導致完全濃縮會變得比較困難和耗時。 但必須強調的是, 理論上任何放大反應的操作都可以通過購置適當的控制設備在實驗室進行模擬。 同樣, 任何實驗室開發的項目都可以通過購置適當的設備進行大規模生產。然而,為了把工藝快速應用于實際生產,在進行放大工藝研究時,研究人員迪常是通過修改工藝,使現有設備得以充分利用,以節約成本。

            3、反應規模

            在放大過程中, 反應器規模的變化對化學反應過程有量變到質變的影響。 反應器放大后, 非理想化的物料流動狀態對傳熱和傳質、 混合影響很大。 如小型反應器具有較大的比表面積, 反應產生的熱量容易通過表面熱傳導或熱輻射等形式釋放, 在小試過程中往往需要加熱來維持反應溫度。 而反應器體積增大后, 僅靠表面積傳熱是遠遠不夠的, 必須采取散熱措施。 如果反應熱不能及時釋放, 容易使反應由于溫度過高而失控, 甚至有爆炸的危險。

            產生工藝問題的相關原因

            1、工藝問題的物理及化學原因

            在放大反應中, 出現工藝問題可能是該工藝過程的操作有問題 (如后處理過程的延長、非均相 的操作條件和在最佳操作范圍外的處理過程), 或者是該工藝使用的化學品有問題,也或者二者皆有可能。?

            如果反應之前所有原輔料經實驗檢測沒有問題,那么客觀分析往往認為放大反應中出現的問題是在操作過程中產生的。 通過瀏覽生產批記錄, 查看出現問題的操作有助于確定產生問題的物理原因, 而解決工藝障礙最有效的方法就是親自到第一線觀察操作過程。 由化學投料引起的工藝問題可以在實驗室通過小試來確定。

            小試確定工藝問題的流程:

            用小試來確定造成工藝問題的原因, 最直接 的方法是使用在實驗室中得到正確結果的化學品批次作原料, 然后逐個用放大反應上使用的原料取代一種成分來做小試。 如果得到的結果與正常結果相當,取代的成分是沒有問題的; 如果實驗沒有顯著的過程差別而結果也不理想, 那么取代成分就是放大中產生工藝問題的根源。

            ?由于放大生產后每個原輔料的供應商幾乎都和在研發階段實驗室使用的原輔料的供應商不同。 為了使一個早期的工藝能夠在試驗工廠放大, 用小試來確定造成工藝問題的原因就顯得尤為必要。

            盡量減小調查研究范圍和減少小試次數是研究人員迅速解決工藝問題的關鍵。 而有組織的方法更有可能幫助研究人員排除故障, 尤其是在研究人員面臨著很多造成工藝問題,且原因又不確定的情況下。

            故障排除的步驟

            1、確認問題

            為了最有效地分配人力資源, 首先要確認問題的存在。 最佳方法是檢查任何計算, 特別是用來確定純度或質量平衡的計算。 檢查分析方法和計算的重復性、 可靠性。 不一致的采樣方式會產生異常結果。

            當監控放大反應批次時,|應該獲取另一個反應樣本,然后準備樣本做過程監控分析和再分析。重復該法或者可以確認問題,或者可以顯示需要額外注意的分析方法。也許問題與分析方法無關,而是由樣本制備設備造成的,如不干凈的實驗室玻璃器皿、 測量 的工藝體積可能不是 很準確, 不是作為容量測試的實驗室玻璃器皿的準確性可能有15%的誤差,試驗工廠的設備有10%的誤差等。

            2、確定問題是否嚴重到需要花費時間去調查和解決

            故障排除需要時間。個人認為的問題,可能不會是影響實現總體目標的重要障礙。所以在投人時間和資源以確定問題的原因和解決困難之前, 最好咨詢通曉整體情況的管理部或專家。

            3、與成功的批次的工藝操作進行比較以確定不同點

            在障礙排除中最困難的地方往往是確定問題的真正原因。 有4個主要障礙: 數據不完整、 數據互相矛盾、 數據混淆和意見。 確定問題的物理原因的最佳方法是先查看工藝操作。一旦知道了一個問題的真正原因, 便可通過設計實驗來解決問題。

            問題通??梢酝ㄟ^比較成功批次和有問題批次的工藝操作來發現。 通常情況下, 工藝操作和數據應記錄在筆記本電腦、批記錄或記錄本中。若記錄中對特別現象、 延長或推遲的操作步驟有相關描述, 其過程監控的測試結果 很可能說明問題。如果從不同的數據組得到的結論是矛盾的, 那么解決這些分歧對確定產生工藝問題的原因是很重要的。

            4、用工藝敏感性找出最有可能產生負面影響的地方

            在中試放大反應上的工藝研發及故障排除的經驗對減少障礙排除所需要的時間是非常寶貴的。 工藝開發人員通常對這一工藝中的細微差別和錯誤最熟悉,他們往往能憑借經驗和敏感性很快解決工藝的問題。 有時候借助其他人的幫助也是必要的, 具有不同的和更廣泛經驗的人, 也許可以看出當局者觀察不到的微妙的工藝問題。 由于不需要保護已研發的工藝,“外來專家” 可以更加冷靜和迅速地解決問題。

            5、提出問題的可能原因?

            一旦一個問題的真正原因已經查明, 制訂一個解決方案, 在隨后的批次上避免這些困難通常就簡單得多。 在許多情況下, 有必要分離和鑒定新的雜質, 以便確定此次收率低的原因。?

            6、確定分析方法以監控關鍵工藝過程

            現有的過程監控方法可能有助于快速監控關鍵的工藝過程。 如果現有的分析方法不能滿足故障排除的需要,`也許就有必要制定新的檢測方法。 新方法的準確性和可靠性比便利性更重要。?

            7、監控工藝過程, 確定問題是否查明

            監控工藝過程以確定問題的真實原因是否被查明, 是否可以采取合適的改進措施來解決這個問題。 這通??梢栽趯嶒炇易龅? 為監控大多數反應提供了極大的便利。 有時候也許有必要延長實驗室的工藝過程來模仿工廠的操作步驟。 最好在問題出現的地點檢查問題。這樣, 就不存在轉移優化好的工藝的額外步驟。

            8、確認產生問題的原因已被查明

            一旦產生該問題的原因已在第7步被認定,查明該原因就非常重要。這可能需要分析來自其他批次的數據或再做一次確認的小試。 如果匆忙做出結論并恢復放大反應, 就會有喪失大量資源和職業信譽的危險。

            9、提出可供選擇的方法以解決這個問題,并執行這些步驟

            一旦一個問題的真正原因已經明確, 選擇改良的工藝條件通常就很直接了。 為了快速確認新條件的工藝參數, 應該在問題發生的時候按照改進工藝進行生產。

            10、監控工藝改進后的結果, 以確認改進是否有效

            嚴格按照改進工藝進行現場操作, 立即監測結果, 并且迅速做出所需的進一步的調救如果修改后的工藝并沒有解決問題, 就必須從頭開始重新進行故障排除。

            References:

            [1]《藥品質量生產管理規范》2010修訂版

            [2]《化藥制藥工藝

            ps:同時【化學原料藥中試放大】已為您備好,識別下方小程序即可獲取。

            制藥路上學習是永不能停歇的!?(?????)?

            以上內容為博普智庫收集整理,如有問題請與小編聯系。

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