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            實驗室過渡至工廠放大關鍵問題梳理工藝研究關鍵

            2019年03月03日 反應釜百科 48 views

            實驗室研發到工廠放大要遵循的幾個原則和能夠充分的預測工業放大中的問題并提出預備方案:

            從實驗室研究到工廠放大是每一個工藝必須經歷的過程,是每一個工藝研究員必須考慮和經歷的,實驗室研究的最終目的就是為了生產鋪路,由實驗室到工廠生產,工藝放大反應起一個承上啟下的作用,工藝放大反應有兩個重要的目的:分析和解決實驗室中遇到的工藝問題和進行放大生產。然而,由于放大過程中存在風險,所以參與項目的每一個研發人員都應該下面幾個原則來準備和進行工藝放大:

            A:參與項目的每一個研發人員要完全徹底的掌握工藝過程;

            B:參與項目的每一個研發人員要確保工藝放大的安全;

            C:研發人員要與進行工藝放大的研發人員討論放大過程中可能出現的問題,其中包括工藝過程的控制點與延長時間、混合以及工藝外可能出現的問題;

            D:研發人員和進行工藝放大的研發人員要保證原料的質量和數量可以合成出合格數量的產品;

            E:工廠可用的設備要保證能滿足工藝生產的要求;

            F:在實驗室研發的基礎上編寫生產工藝,并嚴格按照工藝放大并嚴格監控工藝過程;

            G:通過在線觀察反應的臨界狀態,尤其是在第一次做的時候尤為重要,觀察放大與實驗室反應現象的區別;

            專業人員和良好的設備是實驗室解決放大問題的關鍵。小試時解決反應中的問題要比放大時再去解決壓力要小得多。從實驗室到工藝放大綜合考慮多方面因素,盡量避免是由于技術原因而導致實驗失敗。

            放大反應中往往需要延長工藝操作的時間,這與小試的操作時間有關系,轉移大量的溶劑和固體原料需要更多的時間。熱傳遞的速率與反應釜的(表面積/體積)成正比。所以越大的反應釜需要越多的時間來達到反應的溫度。大多數反應釜是圓柱形的,其表面積與半徑成正比,而體積與半徑的平方成反比。這最終會導致放大操作時間延長。

            若反應的收率低或反應的速率慢,延長反應時間往往會使副產物增加。例如:在酯化反應中,酯化反應靠羧酸的催化,而通過共沸去水可以加速反應的進行,因為酸濃度的增加會有利于反應速率的進行。延長反應時間,產品可能會被高濃度的雜質所污染,從而導致結晶速度比預期的要慢,當操作時間過量的延長,也有可能導致熱力穩定的非預料異構體產生。

            在放大反應中第三個問題是混合困難。徹底均勻的混合不是一瞬間的事情。將原料投入反應釜中會產生集中混合或徑相分散,如果攪拌不均勻,使得反應物的局部濃度過高,從而造成局部反應速率過快,放熱較快,從而導致局部溫度過高,這種往往會導致副產物的增加。在后處理和分離的過程中要特別注意非均相情況,如果攪拌不充分,就難講雜質從一相萃取到另一相中。萃取后反應釜內的殘留物可能會污染到產品,在處理時間不夠可能導致兩相不能完全分離,從而導致乳化現象,產品會被乳液污染??床灰姷南礈煲嚎赡軕腋≡谳腿∠嘀?,造成污染。

            討論從實驗室研發到工廠放大要考慮的實際問題:

            A:明確放大目標和安全因素

            準備工藝放大的第一步是要有明確的目標,知道所需產品的質量和數量以及哪個更重要,該工藝是否滿足放大的要求。

            為了確保實驗室研發和放大的安全性,必須全面評估該工藝過程中化學反應的危險性,并不是所有的反應都需要進行徹底的分析。例如:脂類的水解反應,在比較的堿性溶液中是不會發生危險,按照測試可以對反應放熱多少熱以及放大是否會產生危險做出評估。而還原反應是放熱反應,實驗室小試沒有明顯的放熱反應,而在放大反應的時候,往往是劇烈的放熱反應,若控制不好溫度,反應過程中放出的熱量會使溶劑劇烈沸騰,甚至由于反應放出的熱量不能夠及時的傳遞出去而導致爆炸的危險。

            另外,操作工人的安全也是要考慮的一個重要因素,尤其要考慮投料和分離最終產品時操作人員的安全。比如工業上提取植物堿(例如金雀花堿)用到的醇類往往使用乙醇而不是用甲醇,是因為甲醇對人體的傷害要遠遠大于乙醇。

            B:確定關鍵工藝步驟

            在編寫工藝規程前,應該與參與工藝研發的研發人員一起討論。工藝規程應該考慮工藝過程中的每一個方面。如果加料的速度很重要,那如何控制加料速度;試劑應該加載反應液的上方還是下方;試劑加到低溫的反應中是否會凝固成固體;反應溫度、水分應控制在什么范圍;反應終點怎么控制,是觀察反應現象;TLC監控還是開發終控的HPLC方法;是否可以重結晶對中間體進行嚴格的控制,建立較為嚴格合理的質量標準;是否需要分離和干燥最終產品的專用設備等問題都要考慮到并討論。

            ?C:限定設備的使用范圍

            工廠里大部分用于放大的設備都是多用途的,很少選用專用設備。事實上,工廠里用于放大的設備都限定了使用范圍。例如,我們在做某個項目中有一步要無水無氧低溫操作,而且使用到了正丁基鋰,所以我們選用的設備首先要耐低溫并耐強堿的腐蝕,所以要用到專用的反應設備,注意:要確保轉移正丁基鋰溶液的管子,密封塞、探測器能夠滿足生產的需要;再比如氫化反應往往要用到高壓氫化反應釜,強酸體系不能用金屬材質的反應釜作反應,否則容易腐蝕。

            D:在放大反應中使用在線監控

            在線監控對有效放大很重要,由于要避免對操作者身體產生傷害、對反應造成影響、避免污染產品和反應釜的限制,從反應釜中采集有代表性的樣品很困難。尤其是反應是非均相的,要獲得具有代表性的樣品要注意更多的因素。當樣品從反應體系去除后,就要進行適當的分離以及分析該反應。樣品可能含有原料、產物、雜質和溶劑等關鍵組分要定量。

            E:設計不完全反應和失控反應的應急處理方案

            作為工藝開發的一部分,必須設計應急方案以應對在規定時間內沒進行完全的反應。一般情況下是要延長反應時間直到反應完全。不加試劑也是必要的,所以必須設計放大時補加試劑的安全方案。處于安全考慮,如果沒有及時開發出一種安全的操作條件或所進行的反應會放出大量熱量的時候,必須對可能失控的反應要設計應急處理方案。在這種情況下,最好按照安全瓶,不管什么反應,即時反應液沖出反應釜也會被安全瓶吸收。

            F:確定延長工藝過程或中斷工藝過程帶來的影響

            在實驗室中解決路線問題是進行成功放大的關鍵步驟之一。放大中的影響因素在實驗室中試可以檢測出來的。比如,在原反應釜中取一部分反應液,在原反應溫度上保持兩倍于通常反應的時間,用在線分析方法分析,確定反應終點。要模擬延長的濃縮過程中的時間,取萃取液的一部分濃縮汁所需容量或水含量,然后通過在該濃縮溫度下的數據預測放大操作所需要的時間。要確定雜質是否會與產品一起結晶可以通過將一部分的漿液絕熱保持,然后分析結晶物的方法來實現。加料過程的影響與實驗室類似用這種方式漸變的確定工藝過程中的節點。

            G:針對特定化學物研究路線

            在投入資源和昂貴化學品的放大反應之前,應檢查反應的部分以確認能否得到預計的收益和提供預計的產率和質量的產物。反應成分包括反應中用到的所有化合物:起始物料、試劑、溶劑。不同級別的試劑和溶劑、不同批次的商業原料和不同批次的中間體都應進行檢測。有兩種基本方法可以檢測:分析檢測物質和通過一次實驗。

            化學分析是檢測反應物和生成物的手段。簡單的分析包括pH的測量、滴定、紅外光譜與標準譜的對照、熔點的測定、折射率的測定等。將這些數據與標準物相對比,從而得到化合物的質量。同城產物的質量應該高于最低標準。同樣雜質的含量應該杜宇最低標準。最后將制備中每一步中得到的數據總結。分析產品的過程中產生危險主要是因為該化合物沒有歸納為危險品。在實驗中都能檢測,可以保證產品的質量。如果其中有一步的檢測方法不好,可以借用上一步的方法,然后修改操作方案或等到替代方法延至后續批次符合標準。直覺很多時候是有幫助的,但不能完全依賴直覺。如果有懷疑,要做實驗,建立數據,用數據來說話。

            H:檢驗放大反應的最大承受量

            如果時間允許,反應的一些參數需要檢測,這些參數包括可接受的操作、收率、產品質量。在工廠里試劑滴加的體積誤差在5%以內,質量誤差在1%-2%,這個范圍是以后實驗的可接受范圍。如果達不到該范圍,精確地加入反應物的方式就有待探究。如果時間允許,可以做破壞性實驗。在這些試驗里,試劑要被過量的加入或低于加入量以確保允許的誤差。以確保與正常實驗相似的條件、pH值、溫度還有其他參數,通過監控和分析對比,可以得到一些有用的數據信息。

            I:確保建立最終產品的分析方法

            當放大反應結束時,接下來就要進行一系列的產品分析:純度、雜質含量、殘留溶劑、灼燒殘渣、重金屬殘留、晶型測試等。收率、純度、質量都可以用來計算反應平衡。

            J:明確清洗工藝和廢物處理工藝

            清洗工藝目前變得越來越重要,它可以用來減少批次間產品中的污染物,尤其是在多功能反應釜中生成不同產品的情況。清洗工藝最佳方式是將反應產品溶解再轉移。對于反應液要進行合理的處理,酸性或堿性的反應液一定要先進行中和之后再進行后處理、反應中所使用的溶劑基本做回收處理,然后用回收處理的溶劑看是否能夠再利用,若不影響反應再建立其相應的質量標準。

            K:書寫技術轉讓書指南

            很多時候,工藝研發的主要目的不是做到多大規模,而是怎樣清除地闡述工藝從而使得其他人能夠很好地重復這一工藝并得到最終產品。研發實驗室,公斤級實驗室、試驗車間和工廠之間;研發實驗室和定制工廠之間;同行之間都可能會有技術轉讓。技術轉讓書應該要高效并有效地轉讓工藝資料,接收方可以很容易的重復這一工藝。任何工藝的優化都要建立在重復原來工藝基礎之上。技術轉讓書應該清楚的寫明詳細的工藝,標明關鍵操作步驟。

            附:中試放大工作中的建議:

            一個工藝在實驗室小試成功了,這個只能代表他的工藝路線是通的,不代表他中試、工業化也能順利,甚至中試工業化完全做不出來。小試和中試有很大的距離。

            1、小試我們一般都是三口瓶、四口瓶,這個都是玻璃的,有什么現象清清楚楚,投料量也少,容易控制。但是生產就不行了,用的是搪玻璃、不銹鋼反應釜,他是 不透明的,看不到里面的東西。怎么辦?就要在做小試、中試的時候多觀察物料的變化情況,以便在工業化的時候做到什么步驟里面的情況能夠心中有數,盡量的多 增加計量點。

            實例:有一個產品(不好意思,出于技術保密,所有物料產品不說名稱,見笑),原藥用到一個和水互溶的溶劑,合成結束后,脫去部分溶劑,加水析出。中試時怕 溶劑脫干以后出安全事故,溶劑接受罐又沒有計量裝置,開始3批收率都偏低。查找原因是溶劑脫出太少,造成加水量不足,有部分產品還在水里。解決方法,規定 脫出溶劑數量。

            2、小試玻璃瓶溫度計是可以升降的,即使夠不著也可以看得到。但是反應釜就不同了,那個是定下來的。所以你要對你的設備心中有數。比如1000L的反應釜,最低多少物料錨能攪得到,多少物料能打到溫度計套管。物料粘度怎么樣,量大以后用不用加大電機功率等。

            實例:有一個產品,結晶以后回收母液時候沒有注意到溶劑脫出以后物料的量,里面液相溫度顯示不出,一直開汽加熱,爆炸,所幸沒有傷到人。解決方法:用熱水加熱。濃度低的產品用小釜多次吸入脫溶。

            3、小試的時候物料少,后處理時間很短。但中試工業化就不同了,這個處理時間要延長很多,必須考慮。

            實例:有一個產品用三乙胺水溶液做溶劑,反應完過濾。抽濾的時候,把物料都放在抽濾槽中,時間長了以后物料溫度升高,三乙胺分層,產品隨著濾液抽走。解決方法:冷卻以后少量多次抽濾,減少物料的存留時間。

            4、小試的時候玻璃瓶沒有保溫層,投料量也很小,反應過程中的吸放熱不明顯,但反應釜就不一樣了,這個就不同了,有保溫,物料量也多。所以在小試的過程中 要注意觀察反應到底是吸熱還是放熱,如果不確定的話,中試的時候最好把能接的公用工程管道都接上,沒有條件的時候也要在夾套預留一個管道,隨時準備在罐頭 上桶蒸汽或者冷卻水。

            實例:有一個產品,小試的時候滴加感覺沒有放熱,中試時,沒有加裝冷卻管道,結果一批料滴了十多個小時。解決方法:加裝冷卻水管道。

            5、做工業化設計的時候要考慮全面,不能一意孤行,要多聽取別人的意見。有個教授做了一個設計,他考慮到反應放熱比較大,在反應釜內增加盤管。但是物料特 別粘稠,加裝盤管一個,盤管外側的物料攪不動,收率低。解決方法:拆除盤管,改用深冷鹽水。鈦盤管,不知要多少銀子。

            6、在選擇工藝路線的時候要考慮到工業化的難易程度,還要考慮老板的喜好,以及周邊的環境。周邊的環境主要指的是環保壓力。有的工藝環保壓力大一點,在一些發達地區實行就比較困難。

            實例:有一個產品,當時考慮的是成本,選了一條高壓路線。準備做中試的時候上報老板,老板認為沒有做高壓的經驗,浪費了大量的精力。所謂屁股決定腦袋,不 同的位置肯定考慮問題的出發點肯定是不同的,保守一點的老板肯定不會選擇風險大的工藝,他的身價性命全在上面啊,要理解。解決方法:換了一條路線。

            7、中試的時候如果全部是技術人做,那就麻煩了。實驗人員和車間操作人員所具備的技能是不同的,好的實驗人員不一定是一個好的工人。如果 是技術人員帶領不太熟練的工人,技術人員要多費心巡查,是不是該開的閥門沒開,該關的閥門沒關,一定要現場確認。如果是技術人員帶領負責任的熟練工人、操 作骨干,恭喜你,你所做的只是把工藝規程做好,然后在操作室陪他們聊聊天,順道解決一下他們的疑問,遇到麻煩的時候主動把責任承擔起來,不要推到操作上。

            實例:有一個產品,中試的時候沒有在現場,別人帶著幾個才招聘來的工人做,物料打到沉降罐的時候沒有檢查罐底閥門。那錢,嘩嘩的,都進下水道了。

            8、中試、工業化設計的時候要把設備高清楚,外徑、高度、重量等等,還要考慮到閥門的安裝是不是便于操作,放空口是不是對著操作面等。出了這些問題,安裝以后你就等著被工藝罵吧。

            實例:第一次做鋼平臺,反應釜說明書沒有看仔細,釜孔留小了,所有的反應釜吊裝時全部都是把夾套罐頭割掉才能吊上來,那可是壓力容器啊。當時感覺都沒臉見人了。

            9、要善于總結經驗教訓。面對一個陌生的東西,大家都可能犯錯,但是犯錯就要記住,盡量不要在兩次都掉在同一個坑里。

            10、總之,小試是打通工藝路線。工藝路線通了,大的方向已經沒有問題了,中試工業化考慮的就全部都是細節問題。要多想、多問。中試的時 候出現小問題是正常的,如果一切正常的話我還感覺不正常了。出了問題要多想,原因很多,但根據我的經驗,真正的原因只有一個,但不要懷疑一切。

            11、絕對不要站在反應釜邊上改工藝規程,有什么想法在實驗室做完以后再拿到車間。很容易出事故的。

            12、要善于和人溝通。自古文人相輕。文人這個東西啊,認識倆字會寫自己名字就很容易覺得自己了不起,看不起別人。但是不要忘了老祖宗告訴我們,尺有所 長、智者千慮等等名言,別人也會有比我們強的地方的。比如車間操作工人,他所具備的技能你不一定會,當然也不要求你會,但你不能拿你的長處和他比,就看不 起他吧?在工藝實施的全部過程要和相關人員多溝通,多聽取別人的意見,哪怕是錯的,也是一條思路。

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